本片的故事发生在民国，香城地区发生多起连环跳楼案，案情直指本地首富，随着神探的到来，调查的深入，发生在十年前的屠村案件、文字游戏中隐藏的秘密口令、街上游行的人群，越来越多的神秘事件接踵而来，而跳楼案本身仿佛陷入一个无解的死局，究竟谁才是真正的凶手？凶手到底是如何消失的？一系列的难题亟待推理谜们前来挑战。
影片讲述了高智女囚傅源成功越狱后，更是写信让神探松东路（刘青云饰）到香城重新捕获她，谁知却引发了一连串的跳楼自杀案。松东路不得留在香城去探寻这一宗连环自杀案的真相。银行相继倒闭，大批失业游民流落街头，一连串离奇自杀案件仿佛指引着松东路去探究隐藏在其背后更大的黑幕。十年前被掩埋的屠村案件被揭开、疑犯通过文字游戏传递着口令，接踵而至的案件掀起了巨大的恐慌，城中风云攒动，人人自危。富商、警察、教授、学生，每个人的言行举止都充满疑点。究竟是谁密谋了这一切，让这个原本美好的地方变成了绝望之城，寻找真相迫在眉睫！一连串莫名无头绪的跳楼案，却牵引出幕后凶手和他真正目的，更是让观众的观影情绪如同过山车般经历疑惑、压抑、紧张。“把谋杀伪装成自杀”既是跳楼案的噱头，也是一个值得观影者深思的命题。
较之前一部明星云集的阵容，续集仅保留了刘青云和江一燕两位前部作品的重要角色。看似演员阵容削弱了不少，但故事却较之前一部更具吸引力。如果说上一部松东路破案靠的是高智商的话，那么在《消失的凶手》中，“最强大脑”不再是解决问题的全部条件，神秘凶手隐藏之深、案件牵涉之广、都是松东路前所未遇的。而大神探这次破案除了高智商外，还大露身手。松东路将一条目睹案发经过的普通狗变成破案关键的“警犬”，将一匹马变成了躲藏敌人进攻的巧妙移动工具，随身携带的左轮手枪，一种美式西部片风情扑面而来。枪战、马战、火车战全部亲自上阵，惊险非凡，种种让人匪夷所思的大场面令人瞠目结舌。影片无论在动作设计还是场面规模上，全然成为升级为《消失的子弹》2.0版，而松东路俨然成为了“福尔摩斯+007”的综合体。
《消失的凶手》除了以常规套路设置了扑朔迷离的案件线索暗扣，更别出心裁的凸显了行凶者、被害人、旁观者这些利害关系人之间的动态情境与心理状态。在这部电影里的人物绝非非黑即白，也并不是一成不变：江一燕在暗巷里挽着刘青云时的那抹风情让人心悸。
